[Systémie] Covid-19 : les chercheurs français peu partageurs des séquences génétiques


La mise en commun massive permet une étude plus précise du virus et de son évolution, mais les scientifiques français y sont réticents.

Représentation des origines des diverses importations du coronavirus en Europe entre le 7 avril et le 1er juillet 2020, tirée du séquençage de leurs génomes.

Il n’y a de pire aveugle que celui qui ne veut pas voir. En matière de Covid-19, le dicton s’appliquerait-il à la France ? Notre pays semble en effet peu enclin à utiliser un outil de pointe qui permettrait de répondre à des questions importantes sur l’épidémie, comme
de déterminer l’origine géographique des nouvelles contaminations à Marseille ou même dans le pays. Ou de savoir si le virus mute sur notre territoire. Ou d’évaluer un paramètre-clé, toujours mal connu, comme le temps entre la date d’apparition des symptômes chez l’infectant et la date d’apparition des symptômes chez l’infecté…

Cet outil, qui n’a rien de novateur, est le séquençage du génome du nouveau coronavirus, c’est-à-dire l’établissement de la liste exacte des quelque 30 000 lettres qui composent les gènes viraux. Depuis mars, le Royaume-Uni a séquencé 35 965 génomes. La France… 559 (dont trois de virus de chats), selon les chiffres de la plus grande base de données mondiale de génomes, Gisaid, au 26 août.

Pasteur était le premier

Avec ces informations, nos voisins enchaînent les « révélations ». Ainsi, selon leurs analyses, plus de 1 000 introductions du virus en Grande-Bretagne expliquent la pandémie; une souche devenue dominante du coronavirus n’est pas plus virulente que les autres, les syndromes de Kawasaki touchant des enfants ne seraient pas liés à une souche particulière du coronavirus; etc.

Pendant ce temps-là, en France, une équipe de Pasteur décrivait l’origine de l’épidémie en France… sans données du Grand-Est, alors qu’un foyer alsacien est soupçonné d’avoir contribué fortement à la diffusion du virus. Une autre équipe, aux hospices civils de Lyon, parvenait à quantifier, grâce à 5 198 génomes mondiaux, l’effet des diverses mesures de confinement sur la transmissibilité du virus. « Le faire pour la France seule aurait été intéressant mais nous avons trop peu de séquences », précise l’une des coauteurs, Laurence Josset, responsable du séquençage pour la partie sud du pays, aux hospices de Lyon.

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Pourtant la France, avec Pasteur, a été le premier pays européen à séquencer le nouveau coronavirus. Depuis, l’avance s’est perdue. Dès le 22 mars, le Royaume-Uni avait 260 génomes, quatre fois plus. Pourquoi un tel écart entre nos deux pays ? Les réponses sont nombreuses, mêlant politique, économie ou culture.

D’abord un constat. L’Angleterre est un poids lourd du séquençage depuis longtemps. Au début des années 2000, lors du séquençage du génome humain, le centre britannique Sanger, avec les Américains, a fait 80 % du travail quand le reste des partenaires, dont la France, s’occupaient des 20 % restants. En conséquence, l’un des deux leaders industriels de cette activité est anglais, issu de l’université d’Oxford, Oxford Nanopore technologies. L’autre est américain, Illumina. Sur un autre virus, le VIH, « la France séquence 40 fois moins que le Royaume-Uni qui a pourtant moins de cas », regrette Olivier Gascuel, bio-informaticien du CNRS à l’Institut Pasteur.

« Il faudrait plus de rationalité et de centralisation, comme au Royaume-Uni. » Vincent Enouf, adjoint au CNR de Pasteur

Surtout, début mars, le Royaume-Uni a investi plus de 22 millions d’euros pour organiser le séquençage à l’échelle nationale en fédérant divers centres sous la bannière de COG-UK (pour Covid Genomics UK Consortium). En France, « c’est mal coordonné », peste Jean-Michel Pawlotsky, chef du département de biologie de l’hôpital Henri-Mondor à Créteil. Deux centres nationaux de référence (CNR), à Pasteur Paris et aux hospices civils de Lyon, se « partagent » le pays pour cette activité, mais ils ne sont pas les seuls à pouvoir séquencer et ils recueillent des échantillons « selon le bon vouloir des hôpitaux », selon Etienne Simon-Lorière, chercheur à Pasteur.

« Au début de l’épidémie, nous recevions des échantillons car les centres de soin avaient besoin des CNR pour les tests [un test n’a pas besoin de toute la séquence des lettres mais réagit à des parties spécifiques du génome]. On en profitait. Puis les tests ont été disponibles hors des CNR et on a moins reçu de prélèvements », constate Laurence Josset. « Il nous est arrivé de demander des échantillons à un hôpital qui a préféré faire le séquençage ailleurs. Il n’y a pas de règles. Il faudrait plus de rationalité et de centralisation, comme au Royaume-Uni », souligne Vincent Enouf, adjoint au CNR de Pasteur.

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Alors chacun se débrouille. « J’essaie d’avoir en douce des séquences », témoigne un chercheur désireux de montrer la puissance de la phylogénomique, la discipline qui essaie de reconstruire les liens géographiques, temporels… entre les diverses souches virales. « Nous avons travaillé avec le CHU de Toulouse pour une étude qu’il faisait sur les contaminations en Ehpad, indique Guillaume Croville, responsable du séquençage à l’école nationale vétérinaire de Toulouse. On avait aussi des contacts pour étudier un foyer épidémique en France mais, sans explications, cela ne s’est pas concrétisé. »

Séquences alsaciennes introuvables

Autre explication à l’écart avec les Britanniques : la France séquence en réalité plus que ce que l’exploration de Gisaid laisse penser, mais les chercheurs gardent secrètes leurs données afin de publier des articles centrés sur les thématiques qui les intéressent. Ainsi, à l’hôpital Henri-Mondor, Jean-Michel Pawlotsky estime disposer de 1 000 séquences, dont un quart a été analysé pour un article à paraître concernant la réponse à l’infection en fonction du profil génétique des patients. « Ce sera ensuite déposé dans Gisaid », promet-il. Même chose à l’institut hospitalo-universitaire Méditerranée Infection de Marseille, qui affirme disposer de plus de 500 génomes et annonce une publication à venir exploitant ces données. Les séquences alsaciennes du fameux foyer primitif sont, elles, introuvables.

Cette situation montre une autre différence avec les Britanniques, qui seraient plus « partageurs ». Lors de la course au séquençage du génome humain, le Prix Nobel britannique John Sulston avait plaidé avec succès, et contre la vision américaine, pour le libre accès aux séquences et contre le brevetage des gènes. Cette opinion semble toujours d’actualité dans son pays alors que la France reste frileuse. « On a été un peu refroidis lorsqu’on a vu des confrères publier dans des revues à partir des données mises dans Gisaid, sans nous prévenir, contrairement à la charte », déplore Vincent Enouf. « Voir que d’autres utilisent nos séquences freine un peu l’envie de les partager », confirme Laurence Josset, tout en reconnaissant ne pas avoir le temps d’analyser toutes les données dont elle dispose.

« [Le séquençage] sert aussi à vérifier que les mutations n’entraînent pas de changement de comportement. » Etienne Simon-Lorière, chercheur à Pasteur

Même quand les choses sont faites dans les règles de l’art, cela donne lieu à d’étranges épisodes. « J’avais contacté comme il se doit les CNR pour pouvoir utiliser leurs données de Gisaid, se souvient Samuel Alizon, du CNRS au laboratoire Mivegec de Montpellier. D’abord, je n’ai pas eu de réponses. Alors j’ai aussi contacté les services hospitaliers qui ont collecté les échantillons. J’ai enfin eu des réponses ; y compris des CNR, enthousiastes pour cosigner l’article. Malheureusement, depuis, nos demandes pour de nouvelles données sont restées sans réponses. » Sans compter que les divers coauteurs ont bataillé longtemps pour leur place dans la liste des signataires.

Des données inutiles

Pire, des laboratoires mettent en ligne leurs génomes viraux dans Gisaid, mais sans renseigner la date de prélèvement, ou l’âge du patient. « C’est débile, ça ne nous sert à rien comme données », peste un spécialiste. Un des « fautifs » plaide le manque de temps et l’abondance de formulaires à remplir.

Le « calcul » français de continuer à privilégier les publications au détriment d’un partage plus grand des informations pourrait ne pas se révéler si payant : les revues, voyant la petite taille de l’échantillon, privilégieront peut-être les chercheurs mieux dotés en séquences. Et l’engorgement actuel au niveau des revues retarde d’autant la publication d’informations de santé publique.

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Un aspect plus fondamental expliquerait aussi cette faible appétence française pour le séquençage massif : il ne serait pas si utile. « Au début d’une épidémie, il n’y a aucun doute. Il faut séquencer pour identifier le nouvel agent et connaître son origine géographique », rappelle Vincent Enouf. « Ensuite, cela sert aussi à surveiller les mutations et à vérifier qu’elles n’entraînent pas de changement de comportement », complète Etienne Simon-Lorière. C’est utile aussi dans la phase où un vaccin est nécessaire afin de contrôler les évolutions. Pour la grippe par exemple, le séquençage sert à définir la future souche qui sera ciblée.

« Il faudra réfléchir à une meilleure organisation afin d’être plus collectifs et réactifs. » Jean-Michel Pawlotsky, de l’hôpital Henri-Mondor à Créteil

Mais pour aller plus loin, les opinions divergent. L’un des rêves est « d’adapter les politiques de santé publique en fonction des informations tirées des génomes viraux, résume Laurence Josset. L’Angleterre a investi dans ce but mais n’a pas encore démontré que cela marchait ». « On s’en approche. On arrive à inférer plusieurs paramètres épidémiologiques, comme le taux de reproduction, ou à identifier des chaînes de transmission grâce aux génomes. Mais ce n’est pas encore du temps réel et les outils dont on dispose ont été développés pour la recherche, pas pour la clinique. A la prochaine pandémie, on sera davantage prêts », estime François Balloux, de l’University College de Londres. « Le séquençage remplacera les tests PCR à terme, avec l’avantage de ne pas avoir besoin d’être développé spécifiquement pour chaque virus », prédit Guillaume Croville.

Néanmoins, pour relativiser l’intérêt de la phylogénétique, il est vrai aussi que le virus mute peu et que donc beaucoup de séquences se ressemblent. En outre, à part l’Islande (600 séquences pour 350 000 habitants, record mondial), les Pays-Bas, l’Australie ou les Etats-Unis, peu de pays suivent l’exemple anglais en séquençant massivement. Quoi qu’il en soit, pour Jean-Michel Pawlotsky, « il faudra réfléchir après cette crise à une meilleure organisation en France afin d’être plus collectifs et réactifs pour cette activité de séquençage ».